Ursächlich sind Mutationen im Gen FBN1-Gen. Fibrillin 1 ist Bestandteil von Mikrofibrillen, die die Ausschüttung und Aktivierung von TGFß regulieren. Ein Teil der Symptomatik und Organmanifestationen bei Marfan sind vermutlich auf eine erhöhte TGFß-Aktivität zurückzuführen.

Für die genetische Bestimmung ist vorab die genaue medizinische Aufklärung von einer humangenetischen Fachärztin / Facharzt wichtig und im Anschluss kann der Gentest durchgeführt werden. Oftmals wundern sich die Patienten, dass die Auswertung lange dauert. Weiß man jedoch, dass fast 2000 verschiedene Mutationen für das Marfan Syndrom bzw. für diverse verwandte Erkrankungen möglich sind, ist dies verständlich.

Eine weitere Diagnosemöglichkeit ist die Gent-Nosologie (überarbeitet 2010). Hier werden die systemischen Beteiligungen (Krankheitszeichen) des Patienten mit Hilfe eines Punktesystems aufgelistet und wenn 7 oder mehr Punkte erreicht werden ist die Diagnose ebenfalls gegeben.